Новиков Д.К. Витебский медицинский университет, Беларусь 1. Основные виды иммунокорригирующей терапии Различные виды иммунопатологии: аллергические и аутоаллергические заболевания, иммунодефицитные болезни и синдромы, протекающие в виде рецидивов инфекционно-воспалительных процессов, возникают как следствие транзиторных и стойких иммуномодуляций под воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды [1-3]. Такие иммуномодуляции выявлены при обследовании больных с различными заболеваниями (бронхолегочными, аутоаллергическими, хроническими воспалительными и др.). Вне зависимости от конкретного клинического диагноза, а больше в связи с определенной тяжестью болезни, как правило, выявлялись Т-лимфоцитопенический синдром, дисиммуноглобулинемии, экспрессия активированных маркеров Т-субпопуляций, стимуляция или угнетение фагоцитоза и другие изменения иммунного статуса, что в целом отражало синдромы стойкой иммуномодуляции [4-10]. Естественны попытки, воздействуя на эти иммуномодуляции, купировать патологический процесс [8, 12-15]. Иммунотерапия (ИТ) как понятие объединяет различные способы воздействия на систему иммунитета (СИ) с целью прекращения патологического процесса в организме. Иммунопрофилактика (ИП) включает похожие воздействия, используемые для предупреждения возникновения заболеваний или их рецидивов. Обычно она исползуется для предупреждения инфекций у здоровых людей в виде вакцинопрофилактики. Другой ее вариант – профилактика рецидивов аллергических заболеваний (бронхиальной астмы, поллинозов и др.) путем аллерговакцинации [7]. Ранее иммунотерапией и иммунопрофилактикой считали только такие методы лечения, при которых использовались специфические биологические средства: антигены, вакцины, анатоксины, аллергены, иммуноглобулины и другие. Несмотря на то, что появившиеся новые химические препараты, активно действующие на различные звенья СИ, отличаются происхождением и механизмом действия, их тоже относят к иммунотерапевтическим средствам (ИТС). Иммунокоррекция (ИК) – совокупность методов лечения, обеспечивающих исправление дефектов в СИ. Этим понятием подчеркивается целенаправленность применяемых средств на коррекцию, восстановление иммунореактивности, хотя эти средства и методы могут ничем не отличаться от иммунотерапевтических. однако иммунокоррекция включает и такие способы не терапевтического восстановления или угнетения иммунореактивности как реконструктивные операции – пересадку органов и клеток системы иммунитета и, наоборот, удаление органов, клеток, молекул СИ у больных. Пересадки тимуса, костного мозга и особенно генная терапия иммунодефицитов (например, дефицита аденозиндезаминазы) – наиболее яркие примеры иммунокоррекции. Иммуномодуляция (ИМ) — обычно временное повышение или снижение тех или других показателей иммунологической реактивности. Круг веществ, обладающих иммуномодулирующими свойствами, непрерывно растет [8, 19, 20]. Часто такие свойства находят у препаратов, ранее использовавшихся с иной целью — для лечения некоторых заболеваний. Это указывает на то, что система иммунитета высокотропна к различным веществам, особенно ксенобиотикам, попадающим в организм. Они или продукты их биотрансформации взаимодействуют с рецепторами клеток и внеклеточными факторами СИ и вызывают сдвиги показателей иммунологической реактивности, полезность или вредность которых можно оценить лишь в конкретной ситуации. Иммунореабилитация (ИР) — комплекс иммунологических, иммунокоррегирующих, иммунопрофилактических, социальных, экологических, биомедицинских мероприятий, направленных на восстановление измененной иммунологической реактивности больного или популяции определенного континента населения. Назначение иммунокоррегирующих, иммуномодулирующих средств всегда должно обосновываться как клиническими, так и лабораторными данными обследования больного [3, 8]. Оно зависит от тяжести заболевания и его течения – острого, хронического. Выбор иммуномодулирующих средств не всегда достаточно логичен, так как они обладают более широким спектром воздействия на организм, чем то, о котором можно было бы судить по их происхождению и аннотационным данным. Система иммунитета едина и изменения одних ее показателей, как правило, индуцируют другие изменения. Каждый возрастной период требует особых подходов к ИТ и ИР, связанных с особенностями возрастной иммунопатологии: у детей это врожденная иммунопатология и иммунодефициты (ИД), реализуемые как вирусно-бактериальные процессы; в юношеский период — это особенности дальнейшего становления системы иммунитета, в среднем возрасте – профессиональные и экологические виды патологии; в пожилом возрасте преобладают системно-соматические, комбинированные нарушения [2, 11, 24]. Основные цели иммунотерапии и иммунокоррекции: повышение сниженной иммунологической реактивности и замещение недостающих факторов СИ при иммунодефицитах; угнетение повышенной реактивности при аллергии и аутоаллергии. В связи с особенностями иммунотерапии и иммунопрофилактики разных заболеваний необходимо выделить следующие ее группы: 1) иммунотерапия заболеваний с повышенной реактивностью (аллергические и аутоиммунные болезни); 2) иммунокоррекция первичных и вторичных иммунодефицитных болезней; 3) иммунотерапия опухолей и лимфопролиферативных заболеваний; 4) иммунотерапия посттрансплантационных реакций; 5) иммунокоррекция нарушений репродукции. Иммунотерапевтический эффект можно получить путем применения специфических или неспецифических средств. По характеру действия на систему иммунитета различают [2, 8] следующие виды ИТ и ИП: Стимулирующие - используются для активации реакций иммунитета в здоровом организме для предупреждения инфекционных заболеваний и при иммунодефицитах. Подавляющие - применяются для угнетения иммунных реакций при аллергии и аутоаллергических (аутоиммунных) заболеваниях. Специфические - используются препараты антигенов или антител специфичных по отношению к возбудителю или антигену. Неспецифические включают воздействия на систему иммунитета химических веществ, физических факторов и антигенов, неспецифичных по отношению к возникшему патологическому процессу. По механизму действия различают активную ИТ и ИП, когда система иммунитета активно отвечает на введенный препарат (обычно на антигены, вакцины) и пассивную ИТ и ИП, когда в организм вводят готовые антитела в виде антисывороток или иммуноглобулинов. С учетом особенностей и механизмов действия лечебных средств можно выделить 5 видов специфической и 5 видов неспецифической ИТ и ИК [2, 8]. Специфическая активная ИТ (САИ) приводит к стимуляции (стимулирующая) или супрессии (подавляющая) иммунных реакций. Она является наиболее «древним» видом и тесно связана с ИП инфекционных и других заболеваний. Однако между ними имеются различия. ИТ применяется в период развития заболеваний, когда организм уже реагирует на агент-возбудитель патологического процесса, тогда как ИП основывается на предупреждении заболевания и стимуляция иммунной системы должна осуществляться до контакта с возбудителем. Для стимулирующей САИ применяются вакцины, анатоксины, антигены. Специфическая подавляющая активная ИТ (ПАИ) основывается на индукции толерантности к антигену, десенсибилизации или гипосенсибилизации. Толерантность к антигену — пока экспериментальный феномен и наблюдается при введении его в организм в эмбриональный или ранний постнатальный период, а также при резком угнетении иммунных реакций на фоне иммунодепрессивной терапии. Специфическая адоптивная ИТ заключается в том, что СИ реципиента получает готовую антигенспецифическую информацию, поэтому этот вид иммунотерапии называют "воспринимающей" (адоптивной). Среди препаратов, способных передавать антигенспецифическую информацию, известен антигенспецифический «фактор переноса». Специфическая пассивная ИТ (СПИ) может быть заместительной и подавляющей. Применяется пять основных видов неспецифической ИТ. Неспецифическая активная ИТ (НАИ) делится на стимулирующую и подавляющую (иммуносупрессивную). Стимулирующая НАИ включает применение довольно большого круга веществ и факторов. Их можно условно разделить на 3 группы: биологические, химические, физические. Большинство этих средств обладает свойствами адъювантов и иммуномодуляторов — неспецифических усилителей иммунных реакций. Они могут быть использованы лишь при сохраненной функциональной активности системы иммунитета. Подавляющая НАИ нашла наибольшее применение в аллергологии, где используются медиаторы и иммуноглобулины с целью десенсибилизации. У больных они вызывают активацию антимедиаторов (ферментов и др.) и супрессивных механизмов аллергической реакции. С этой целью перспективно применение цитокинов – «иммунизация» некоторыми из них может подавить аллергические и аутоаллергические реакции. Для этого могут быть использованы или цитокины воспаления – ИЛ-1, ФНОa, или «пролиферативные» - ИЛ-2, или «стимуляторы аллергии» - ИЛ-4, ИЛ-5. Неспецифическая адоптивная стимулирующая ИТ заключается в восприятии СИ реципиента специфических стимулирующих сигналов от гормонов и других факторов СИ, введенных извне. Такие эффекты свойственны гормонам тимуса и цитокинам Т- и В- лимфоцитов [8, 24, 26, 27]. Неспецифическая пассивная ИТ (НПИ) может быть стимулирующей или подавляющей. Заместительная НПИ характеризуется тем, что готовые неспецифические факторы иммунитета и клетки вводятся больному, у которого имеется их недостаточность. Для этой цели помимо иммуноглобулинов, стали широко использовать цитокины, в частности, интерлейкины. Они могут возмещать недостающие регуляторные факторы и тем усиливать иммунные реакции. Для подавляющей, или иммуносупресивной НПИ, используются различные вещества и способы, угнетающие все или отдельные (индуктивную, пролиферативную, эффекторную) фазы иммунного ответа. Такими веществами являются глюкокортикостероиды, иммунодепрессивные и антимедиаторные и антицитокиновые средства. Причем наиболее перспективны препараты или моноклональные антитела (мАТ), избирательно подавляющие ключевые интерлейкины. Примером может служить циклоспорин А, угнетающий продукцию ИЛ-2. При анализе разных видов неспецифической иммунокорригирующей терапии становится очевидным, что как для стимулирующих, так и для подавляющих вариантов наиболее перспективно применение интерлейкинов – регуляторов СИ. Приведенная классификация видов ИТ во многом ориентировочна, так как в зависимости от условий и доз воздействующего агента можно вызвать как стимуляцию, так и угнетение ряда показателей СИ. Более того, механизмы перечисленных видов ИТ гораздо сложнее и не ограничиваются только, например, замещением недостающих факторов иммунитета при пассивной ИТ, а воздействуют на СИ организма, изменяют активность ее реагирующих звеньев. В этом смысле любое иммунотерапевтическое воздействие является модулятором реактивности организма, а применяемые для этого вещества и препараты — иммуномодуляторами. Если классифицировать ИТ по заболеваниям, то можно выделить: 1) первичных и вторичных иммунодефицитных болезней, сопровождаемых инфекциями; 2) ИТ неинфекционных заболеваний: с повышенной реактивностью (аллергические и аутоаллергические болезни); опухолей и имфопролиферативных заболеваний; посттрансплантационных реакций; нарушений репродукции. По особенностям применения ИТ может быть местной (регионарной), комбинированной и монотерапией [1, 2, 18]. Общая ИТ заключается в том, что препарат или другой агент, вводимый в организм, равномерно действует на всю СИ. При регионарной ИП препарат или воздействие применяется на местный очаг поражения, например, путем электрофореза вещества через кожу, путем ингаляций аэрозолей препаратов, промывания ими лакун миндалин, регионарной перфузии и т.д. [1, 29]. При этом, во-первых, уменьшается общее резорбтивное, иногда токсическое действие препаратов (кортикостероидов, иммунодепрессантов) на организм, во-вторых, осуществляется наиболее интенсивное их влияние на местный мукозальный иммунитет, нередко играющий ведущую роль в патологическом процессе, что особенно перспективно для цитокинотерапии. Комбинированная терапия в отличие от использования отдельных средств (монотерапия) включает как применение нескольких препаратов, действующих на разные звенья СИ, так и сочетание разных способов и средств общего и местного воздействия. 2. Выбор средств, определение вида и способа иммунокоррекции Для правильного выбора метода ИТ и иммунокоррекции необходим точный диагноз вида, формы, варианта, степени тяжести заболевания. Поэтому назначению лечения предшествует общеклиническое и иммунологическое обследование, установление не только клинического, но и иммунологического диагноза. Успешная ИТ невозможна без иммунодиагностики, которая, во-первых, определяет показания к ИТ и ее вид, во-вторых, позволяет контролировать ее проведение, в-третьих, оценивать эффективность ИТ, в-четвертых, выяснить необходимость поддерживающей ИТ и иммунореабилитации. Перед началом ИТ следует провести оценку иммунного статуса, т.е. объективно выявить то звено СИ, нарушение в котором вызвало заболевание и его рецидивирование [2, 3]. Средств, избирательно влияющих на те или другие звенья иммунологической системы мало, и, хотя мы знаем, что некоторые из них действуют целенаправленно на Т- и В-лимфоциты, а также на макрофаги in vitro, или в эксперименте на животных, это вовсе не означает, что их терапевтический эффект у больных будет обусловлен только таким, а не каким -либо иным эффектом. Сказанное относится и к некоторым видам ИТ, которые традиционно принято считать направленными на возбудителя или его токсины. Эффект антимикробных антитоксических средств может быть обусловлен не только прямым бактерицидным (статическим) или токсиннейтрализующим действием, но и стимуляцией соответствующих субпопуляций лейкоцитов. Вопрос о назначении того или другого препарата решается на основании изучения характера нарушений иммунологической реактивности, для чего используются как обычная клинико-лабораторная диагностика, так и соответствующий набор иммунодиагностических методов [3]. При необходимости иммуностимуляции или иммуносупрессии целесообразно предварительно испытать влияние применяемых средств на лейкоциты путем кожных проб и "окошек" у больных, а также в тестах in vitro. Это теститрование помогает в ряде случаев прогнозировать эффективность препарата и избежать возможных осложнений. Оказалось, что влияние препаратов на рецепторы лейкоцитов у больных различается. Мы обнаружили, что многие препараты (тималин, тактивин, левамизол и др.) в терапевтических дозах оказывали регулирующее влияние: они усиливали сниженную экспрессию рецепторов на Т- и В-лимфоцитах больных, и наоборот, снижали ее при относительно нормальных показателях. Кроме того, эффект препаратов был неодинаков у разных индивидов, как у доноров, так и у больных. На лейкоциты одних больных препарат оказывал стимулирующий эффект, на лейкоциты других — угнетающий. Эффект от воздействия комплекса препаратов отличается от эффекта при действии их порознь. Следовательно, необходим подбор иммунокорректоров каждому конкретному больному путем оценки их эффекта на рецепторы и их функциональную активность лейкоцитов, продукцию иммуноглобулинов, цитокинов, метаболизма [2, 8]. Однако данные о положительном влиянии препарата in vitro, к сожалению, не всегда подтверждаются эффективностью лечения [2, 8]. Препарат, стимулирующий увеличение Т-клеток in vitro, будет клинически эффективен лишь в тех случаях Т-лимфопении, когда она является главным патогенетическим механизмом заболевания, т.е. при Т-клеточной иммунодефицитной болезни. Такие заболевания сопровождаются наличием рецидивирующего инфекционного процесса, а лабораторно – значительным снижением уровня Т-клеток (уровень не выше 45%), исиммуноглобулинемией, нарушениями фагоцитоза. Однако следует учитывать, что эффекты иммуномодуляторов многогранны и итоговое их влияние in vivo обычно является следствием прямых и опосредованных эффектов не только на предполагаемые клетки-мишени СИ, но и на другие ее клетки, а также на эндокринную и нервную системы. Поэтому определить клиническую эффективность препарата можно лишь пробным лечением. Причем оценку этой эффективности следует проводить с помощью специально разработанных карт, в которых каждый симптом характеризуется баллами, а итог — суммой баллов, отражающей клиническое улучшение [8]. Данные лабораторной оценки ИС занимают важное место в характеристике состояния СИ и могут быть включены как составная ее часть или рассматриваться самостоятельно. Клиническое улучшение и даже выздоровление не всегда сопровождаются нормализацией ИС. Его отклонения от нормы, особенно в случаях иммунодефицита, длительно сохраняются и требуют коррекции, т.е. иммунореабилитационных мероприятий, так как служат основой рецидива заболевания. Фактически при первичных и многих вторичных видах иммунодефицитов показана заместительная терапия многие годы, а, нередко, всю жизнь, поскольку достигнутый клинический эффект нестоек и через некоторое время исчезает. Основные клинические показания для иммунотерапии, иммунокоррекции и иммунореабилитации: Иммуностимуляция назначается при затяжных, вялотекущих патологических процессах, сопровождающихся сниженными показателями лейкоцитов, Т-, В-лимфоцитов, моноцитов-макрофагов, или гранулоцитов и комплемента. Эта терапия показана также при длительном лечении иммунодепрессивными средствами. Иммунодепрессивные методы применяются в основном при аутоиммунных и аллергических заболеваниях, когда есть характерные для них изменения иммунного статуса в том числе увеличения уровня, соответствующих антител и высокая Т-клеточная сенсибилизация. Важно оценить соотношение вида ИТ с основными фазами иммунного ответа: индуктивной, пролиферативной, эффекторной. Так как ИТ применяется обычно в разгар или в ранний период заболевания, то она действует в эффекторной фазе иммунного ответа, реже чем в двух предшествующих. Это необходимо учитывать при использовании тех или других средств, одни из которых влияют преимущественно на пролиферацию клеток, другие — на выделение медиаторов, третьи — на взаимодействие последних с клетками-мишенями. При назначении ИТ и ИР следует ее обосновать и составить план в соответствии с видом иммунопатологии. Литература 1. Новиков Д.К. Иммунологический статус как фенокопия болезни и критерий целенаправленной иммунокоррекции. Иммунодиагностика и иммунотерапия. Сб. научн. трудов. Ленинград 1986: 3-13. 2. Новиков Д.К. Справочник по клинической иммунологии и аллергологии. Мн.; Беларусь: 1987. 3. Новиков Д.К., Новикова В.И. Оценка иммунного статуса. М.; 1996. 4. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред.Л.Йегера. Т.1-3. М.; Медицина: 1990. 5. Клиническая иммунология. Под ред. Е. И. Соколова. М.; Медицина: 1998. 6. Клиническая иммунология (под ред. А.В. Караулова), М. 1999. 7. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. Мн.; Вышэйшая школа: 1991. 8. Новиков Д.К., Новикова В.И., Новиков П.Д. Основы иммунокоррекции. Витебск 1998. 9. Петров Р.В. Иммунология. М.: 1982. 10. Ройт А. и др. Иммунология. М.: 2000. 11. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. I-II. С.-Петербург; Наука: 2000. 12. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. III-IV. С.-Петербург; Наука: 2001. 13. Хаитов Р. М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: 2000. 14. Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Клитин В.Г., Лебедева Е.В. Иммунофизиология, Екатеринбург: 2002. 15. Ярилин А.А. Иммунология. М.; Медицина: 1999. 16. Иммунокоррекция в пульмунологии. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Медицина, 1989. 17. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов Р.М. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы. Иммунология Т.23; 3; 2002: 132-137. 18. Земсков А.М., Земсков В.М., Сергеев Ю.В. и др. Немедикаментозная иммунокоррекция. М.: Национальная академия микологии, 2002. 19. Земсков А.М., Караулов А.В., Земсков В.М. Комбинированная иммунокоррекция. М.: Медицина, 1994. 20. Нестерова И.В., Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине. Аллергология и иммунология Т.1; №3, 2000: 18-28. 21. Сепиашвили Р.И. Иммунореабилитация: определение и современная концепция. Int. J. on Immunorehabil. 1998, №10: 5-7. 22. Сепиашвили Р.И. Иммунореабилитация: истоки, будни, перспективы. Int. J. on Immunorehabil. 1994, №1: 7-13. 23. Сепиашвили Р.И. Иммунореабилитология на рубеже веков. Int. J. on Immunorehabil. 2000, v.2, №1: 5-11. 24. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Димитрюк С.В. и др. Справочник по иммунотерапии для практического врача. С.-Петербург: Диалог: 2002. 25. Новикова В.И. Способ лечения гнойно-септических заболеваний: Авт.св-во, №784877, 1980. 26. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов. Цитокины и воспаление Т.1; №1; 2002: 5-8. 27. Симбирцев А.С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление Т.1; №1; 2002: 9-16. 28. Журкин А.Т., Фирсов С.Л., Маркова М.В. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных гепатитом С. //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2001-№5-с.28-31. 29. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В. Клинико-иммунологическая эффективность применения ронколейкина® при лечении хронического вирусного гепатита С. //Здравоохранение Урала. - 2002-№5 (11)-с. 39-43. 30. Мицура В.М. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гепатитом с при интерферонотерапии и комбинированной терапии альфа-интерфероном и ронколейкином®. //Иммунопат., аллергол., инфектол. 2003 - №2 (в печати). 31. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Природная композиция цитокинов (суперлимф) в топической иммунокоррекции. Аллергия, астма и клин. иммунол. №7; 2000: 25-27. 32. Колобов С.В., Ярема И.В., Зайратьянц О.В. Основы регионарной иммунотерапии. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001. 33. Waldmann H. Терапевтические подходы при трансплантации. Аллергология и иммунология Т.3; №1; 2002: 7-13. 34. Babu K.S., Arshad S.H., Holgate S.T. Лечение аллергических заболеваний с помощью анти-IgE-антител: новые данные. Аллергология и иммунология Т.3; №1; 2002: 14-23. Источник: http://rusmg.ru