Г. Б. Соколова, доктор медицинских наук, профессор
НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова
Основным принципом химиотерапии больных туберкулезом в России является
своевременное назначение противотуберкулезных препаратов. Кроме того,
химиотерапия должна быть индивидуальной, контролируемой, комбинированной,
длительной, адекватной и регулярной.
Противотуберкулезные препараты (ПТП), применяемые в России:
А — препараты первой категории: изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид,
этамбутол;
Б — препараты второй категории: фтивазид, стрептомицин, канамицин, амикацин,
капреомицин, протионамид (этионамид), циклосерин, ломефлоксацин (максаквин),
солютизон (тиацетазон);
В — многокомпонентные препараты с фиксированными дозами: фтизоэтам (изониазид
+ этамбутол), фтизопирам (изониазид + пиразинамид), трикокс, рифатер, майрин (изониазид
+ рифампицин + пиразинамид), изопродиан (изониазид + протионамид + дапсон),
майрин-П (изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол).
При распределении больных по категориям учитываются следующие параметры:
новый случай заболевания (впервые выявленный) с бактериовыделением или без него,
рецидив заболевания (ранний или поздний) с бактериовыделением или без него,
хронический туберкулез с бактериовыделением или без него.
Планирование химиотерапии проводится с учетом клинической формы туберкулеза,
его распространенности и лекарственной резистентности возбудителя, наличия
сопутствующих заболеваний (хронические неспецифические воспалительные
заболевания органов дыхания, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного
тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы).
При назначении противотуберкулезных препаратов учитывается: фенотип
ацетилирования изониазида (И) и скорость его экскреции, влияние этих факторов на
фармакокинетику других ПТП; особенности взаимодействия лекарственных препаратов
на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях; необходимо использование
новых препаратов, оказывающих антимикробное действие на лекарственно-устойчивые
микобактерии туберкулеза (МБТ).
В зависимости от фенотипа ацетилирования И и скорости его экскреции
определяется величина суточной дозы препарата и кратность его приема (для
быстрых и медленных ацетиляторов, но с ускоренной экскрецией И — 15 мг/кг в два
приема, для медленных — 5 мг/кг в один прием). Строгое соблюдение дозировки И в
зависимости от фенотипа его ацетилирования и скорости экскреции препятствует
развитию вторичной лекарственной устойчивости к препарату. По данным
обследования противотуберкулезных учреждений России (1250 больных), несоблюдение
принципа адекватного дозирования И явилось главной причиной развития вторичной
устойчивости МБТ к нему в 48,9 % случаев.
При изучении фармакокинетики рифампицина (Р) установлено, что ее
вариабельность зависит от фенотипа ацетилирования И. Высокая и стабильная
концентрация Р в сыворотке крови характерна для медленных ацетиляторов, более
низкая концентрация — для быстрых ацетиляторов и самая низкая — для медленных,
но с резко ускоренной экскрецией. Выявлено, что вариабельность концентрации Р
объясняется различной скоростью его экскреции при разных типах ацетилирования И.
Низкая концентрация Р у быстрых и медленных, но с ускоренной экскрецией
ацетиляторов является причиной развития вторичной лекарственной резистентности
МБТ к антибиотику (в 27,4% случаев).
Было доказано, что пиразинамид (П) значительно замедляет экскрецию И и Р у
быстрых ацетиляторов и практически не влияет на нее у медленных. Это увеличивает
концентрацию И и Р в крови у быстрых ацетиляторов, повышает их терапевтический
эффект и предупреждает развитие к ним резистентности МБТ.
Выявленная нами закономерность позволяет не только повысить терапевтический
эффект основных ПТП (И и Р), но и предупредить развитие к ним резистентности МБТ.
Изониазид замедляет экскрецию этамбутола (Э), повышая его концентрацию и
сохраняя ее в течение 48 часов на терапевтическом уровне. Это позволяет
рекомендовать прием Э в интермиттирующем варианте.
На моделях туберкулезной инфекции in vivo и в культуре легочной ткани изучено
комбинированное действие ПТП на микобактерии туберкулеза. Результаты
представлены в табл. 1.
На основании исследований, проведенных в области клинической и
экспериментальной фармакологии, были разработаны индивидуальные лечебные режимы
комбинированной химиотерапии туберкулеза легких в зависимости от фенотипа
ацетилирования, распространенности и тяжести процесса, от наличия или отсутствия
лекарственно-резистентных МБТ.
При разработке лечебных режимов учитывали наиболее эффективные комбинации ПТП,
суточные дозы, способы, время и кратность их введения, продолжительность этапов
лечения и организационные формы химиотерапии.
Некоторые варианты режимов лечения больных туберкулезом представлены в табл.
2-8.
Майрин-П и майрин применяются в терапии туберкулеза в острой фазе лечения и
фазе долечивания у впервые выявленных больных, выделяющих
лекарственно-чувствительные микобактерии туберкулеза.
Достоинством многокомпонентных препаратов с фиксированными дозами является
научнообоснованный подбор наиболее эффективных противотуберкулезных средств, что
позволяет упростить схему лечения (однократный суточный прием), избежать
монотерапии и проводить контролируемую химиотерапию.
Показаниями для назначения ПТП в интермиттирующем режиме являются: нетяжелые
лекарственно-чувствительные формы туберкулеза, использование препаратов
пролонгированного действия (рифабутин, ломефлоксацин, этамбутол с изониазидом),
стационарный и амбулаторный этапы лечения.
Индивидуализированные режимы в терапии лекарственно-резистентного туберкулеза
Разработаны критерии прогноза резистентности МБТ к ПТП до получения данных
микробиологических исследований на лекарственную устойчивость (табл. 5).
Высокий процент совпадений ожидаемой и действительной лекарственной
устойчивости МБТ у групп больных, представленных в табл. 5, свидетельствует о
необходимости при планировании режимов химиотерапии использовать препараты и их
сочетания, активно действующие на устойчивые к ПТП микобактерии туберкулеза.
Таким образом, индивидуальный подход к назначению химиотерапии в зависимости
от особенностей фармакокинетики ПТП, их взаимодействия, характера туберкулезного
процесса позволяет достичь негативации мокроты у больных с
лекарственно-чувствительным и лекарственно-резистентным туберкулезом легких в
95,5–99,3% и в 86,4–87,9% случаев соответственно за 6 месяцев лечения. Закрытие
полостей распада за весь период лечения достигается в среднем у 81,9% больных с
лекарственно-чувствительными формами туберкулеза, а с лекарственно-резистентными
формами — у 71,4%.
В случаях отсутствия положительной динамики процесса в течение 2–4 месяцев
терапии ставится вопрос о хирургическом лечении.
Таблица 1. Взаимодействие противотуберкулезных
препаратов на микробиологическом уровне
Препараты |
И |
Р |
Рб |
П |
Э |
Пр |
Л |
С |
К |
Ц |
И |
|
3 |
3 |
3 |
3 |
3 |
3 |
2 |
2 |
2 |
Р |
3 |
|
|
3 |
3 |
3 |
0 |
2 |
2 |
3 |
Рб |
3 |
|
|
3 |
3 |
3 |
0 |
2 |
2 |
3 |
П |
3 |
3 |
3 |
|
1 |
1 |
3 |
2 |
2 |
2 |
Э |
3 |
3 |
2 |
2 |
|
1 |
3 |
1 |
1 |
3 |
Пр |
3 |
3 |
3 |
1 |
1 |
|
1 |
1 |
1 |
2 |
Л |
3 |
0 |
0 |
3 |
3 |
3 |
|
1 |
1 |
3 |
С |
2 |
2 |
2 |
2 |
1 |
1 |
1 |
|
|
2 |
К |
2 |
2 |
2 |
2 |
1 |
1 |
1 |
|
|
2 |
Ц |
2 |
3 |
3 |
2 |
3 |
2 |
3 |
2 |
2 |
|
3 — синергизм (взаимное усиление химиотерапевтической
активности)
2 — аддиция (суммарное химиотерапевтическое действие)
1 — индифференция (отсутствие взаимного влияния)
0 — антагонизм (взаимное ослабление химиотерапевтического действия) |
Таблица 2. Режим химиотерапии больных с распространенным
лекарственно-чувствительным туберкулезом легких — медленные ацетиляторы
Лекарственный режим: И+Р+С+П |
Доза, мг/кг |
Способ введения |
Часы приема |
Кратность введения |
Сроки лечения, мес. |
Фаза интенсивного лечения (стационар) |
Изониазид |
5 |
Внутрь или парентерально |
10:00 после еды ежедневно |
1 раз в сутки |
6 |
Рифампицин |
10 |
Внутрь |
8:30 натощак |
1 раз в сутки ежедневно |
4-6 |
Стрептомицин |
15 |
Внутримышечно |
10:00-11:00 |
Ежедневно |
2 |
Пиразинамид |
30 |
Внутрь |
14:00 после еды |
1 раз в сутки через день |
6 |
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной
стационар) |
Изониазид |
10 |
Внутрь |
10:00 и 18:00 после еды |
В 2 приема через день |
2-4 |
Пиразинамид |
30 |
Внутрь |
14:00 после еды |
1 раз в сутки через день |
2-4 |
или этамбутол |
30 |
Внутрь |
17:00 до еды |
1 раз в сутки через день |
2-4 |
Таблица 3. Режим химиотерапии больных с распространенным
лекарственно-чувствительным туберкулезом легких — быстрые ацетиляторы или
медленные, но с ускоренной экскрецией
Лекарственный режим: И +Р+ С+П +Э |
Доза, мг/кг |
Способ введения |
Часы приема |
Кратность введения |
Сроки лечения, мес. |
Фаза интенсивного лечения (стационар) |
Изониазид |
10 и 5 |
Парентерально и внутрь |
10:00 и 18:30 после еды |
2 раза в сутки ежедневно |
4 (далее 2 мес. только внутрь) |
Рифампицин |
10 |
Внутрь |
8:30 натощак |
1 раз в сутки ежедневно |
6 |
Стрептомицин |
16 |
Внутримышечно |
10:00-11:00 |
Ежедневно |
3 |
Пиразинамид |
25 |
Внутрь |
10:00 после еды |
1 раз в сутки ежедневно |
6 |
Этамбутол |
30 |
Внутрь |
17:30 до еды |
Через день |
6 |
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной
стационар) |
Изониазид |
15 |
Внутрь |
10:00 и 18:00 после еды |
2 раза в сутки через день |
3-4 |
Пиразинамид |
30 |
Внутрь |
10:00 после еды |
1 раз в сутки через день |
3-4 |
Этамбутол |
30 |
Внутрь |
17:00 до еды |
1 раз в сутки через день |
3-4 |
Таблица 4. Режим химиотерапии больных с распространенным
лекарственно-чувствительным туберкулезом легких с использованием
многокомпонентной лекарственной формы с фиксированными дозами
Лекарственный режим |
Доза, мг/кг |
Способ введения |
Часы приема |
Кратность введения |
Сроки лечения, мес. |
Фаза интенсивного лечения (стационар) |
Майрин-П (И+Р+П+Э) |
10 (дозируется по рифампицину) |
Внутрь |
8:30, натощак |
1 раз в сутки ежедневно |
4 |
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар,
санаторий) |
Майрин (И+Р+П) |
10 (дозируется по рифампицину) |
Внутрь |
8:30, натощак |
1 раз в сутки ежедневно или через день |
2-4 |
Таблица 5. Прогностические критерии лекарственной резистентности у впервые
выявленных больных туберкулезом
Критерии |
Группы больных |
Совпадение, % |
Эпидемиологические |
Лица, контактирующие с больными туберкулезом |
64,8 |
Социальные |
Освободившиеся из заключения, бомжи, алкоголики, наркоманы |
78,0 |
Клинико-рентгенологические |
Остро прогрессирующие формы туберкулеза |
59,8 |
Отсутствие эффекта за 1 мес. лечения |
Больные с разными формами туберкулеза |
86,7 |
Микробиологические |
Больные с массивным бактериовыделением |
49,9 |
Таблица 6. Режимы химиотерапии впервые выявленных больных с остро
прогрессирующими формами туберкулеза легких, выделяющих устойчивые к
изониазиду, рифампицину, стрептомицину микобактерии туберкулеза
Лекарственные режимы |
Доза мг/кг |
Способ введения |
Часы приема |
Кратность введения |
Сроки лечения, мес |
Фаза интенсивного лечения (стационар) |
Пиразинамид |
25 |
Внутрь |
10:00 после еды |
1 раз в сутки ежедневно |
6 |
Протионамид |
12,5 |
Внутрь |
10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды |
2 или 3 раза в сутки ежедневно |
6 |
Канамицин |
16 |
Внутримышечно |
10:00 |
1 раз в сутки ежедневно |
3 |
Максаквин |
13,5 |
Внутрь |
10:00 и 18:30 после еды |
2 раза в сутки ежедневно |
3 |
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной
стационар) |
Рифабутин |
5 |
Внутрь |
14:00 после еды |
1 раз в сутки ежедневно |
3 |
Пиразинамид |
25 |
Внутрь |
14:00 после еды |
1 раз в сутки ежедневно |
3 |
Этамбутол |
25 |
Внутрь |
17:30 до еды |
1 раз в сутки ежедневно |
3 |
Таблица 7. Режим химиотерапии туберкулеза при лекарственной устойчивости МБТ к
изониазиду, рифампицину, стрептомицину и этамбутолу
Лекарственный режим: Рб+Пр+П+К/А+Ц |
Доза,мг/кг |
Способ введения |
Часы приема |
Кратность введения |
Сроки лечения, мес. |
Фаза интенсивного лечения (стационар) |
Рифабутин |
5 |
Внутрь |
14:00 после еды |
1 раз в сутки ежедневно |
6 |
Протионамид |
12,5 |
Внутрь |
10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды |
2 или 3 раза в сутки ежедневно |
6 |
Пиразинамид |
25-30 |
Внутрь |
10:00 после еды |
1 раз в сутки ежедневно |
6 |
Канамицин или амикацин |
16 |
Внутримышечно |
10:00 |
1 раз в сутки ежедневно |
3-4 |
Циклосерин |
12,5 |
Внутрь |
10:00, 14:00, 18:30 после еды |
3 раза в сутки ежедневно |
3-4 |
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар,
санаторий) |
Рифабутин |
5 |
Внутрь |
14:00 после еды |
1 раз в сутки ежедневно |
3 |
Пиразинамид |
25-30 |
Внутрь |
10:00 после еды |
1 раз в сутки ежедневно |
3 |
Протионамид |
12,5 |
Внутрь |
10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды |
2 или 3 раза в сутки ежедневно |
3 |
Таблица 8. Режим химиотерапии туберкулеза при лекарственной устойчивости МБТ к
изониазиду, рифампицину и стрептомицину
Лекарственный режим: И+Л+Пр+Э+П+К/А |
Доза, мг/кг |
Способ введения |
Часы приема |
Кратность введения |
Сроки лечения, мес |
Фаза интенсивной терапии (стационар) |
Изониазид |
10 и 5 |
Парентерально и внутрь |
10:00 и 18:30 после еды |
2 раза в сутки ежедневно |
6 |
Ломефлоксацин |
13,5 |
Внутрь |
10:00 и 18:30 после еды |
2 раза в сутки ежедневно |
3 |
Протионамид |
12,5 |
Внутрь |
10:00, 14:00, 18:30 после еды |
3 раза в сутки ежедневно |
6 |
Этамбутол |
25 |
Внутрь |
17:30 до еды |
1 раз в сутки ежедневно |
6 |
Пиразинамид |
25 |
Внутрь |
10:00 после еды |
1 раз в сутки ежедневно |
6 |
Канамицин или амикацин |
16 |
Внутримышечно |
10:00 |
1 раз в сутки ежедневно |
3-4 |
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар,
санаторий) |
Пиразинамид |
25 |
Внутрь |
10:00 после еды |
1 раз в сутки ежедневно |
3 |
Этамбутол |
25 |
Внутрь |
17:30 до еды |
1 раз в сутки ежедневно |
3 |
Протионамид |
12,5 |
Внутрь |
10:00, 14:00, 18:30 после еды |
3 раза в сутки ежедневно |
3 |
Статья опубликована в журнале
Лечащий Врач
|